[摘要] 目的： 利用网络药理学探究山楂-丹参与枳壳-柴胡的活性成分、作用靶点及生物学途径，揭示药对“同病异治”高脂血症的机制。方法： 采用TCMSP和文献挖掘获取山楂-丹参与枳壳-柴胡药对化学成分与靶点，通过TTD、DISGENET、GeneCards收集高脂血症相关靶点。整合药对活性成分靶点与高脂血症靶点，利用Metascape数据库进行KEGG和GO-BP分析，AutoDock进行关键靶点和药物活性成分的对接。结果： 网络分析表明，两药对通过IL-6、TNF、VEGFA、PPARG、MAPK1等关键蛋白，对剪切力和动脉粥样硬化、糖尿病并发症、Toll样受体、TNF、MAPK等信号通路，脂质、脂多糖及活性氧代谢等生物过程调控血脂水平。山楂-丹参通过特有的INS、MAP2K1、IL4、EDN1、EDNRA、G6PC等蛋白所在的PI3K-Akt、胰岛素等信号通路，氧化应激、细胞对胰岛素刺激的反应等生物过程发挥抗高脂血症作用。枳壳-柴胡通过特有的ADIPOQ、LDLR、CES1、SOAT1蛋白所在的低密度脂蛋白及血浆脂蛋白清除、脂肪酸代谢等信号通路，胆固醇运输、甾醇转运、低密度脂蛋白颗粒清除等生物过程发挥抗高脂血症作用。两药对共有活性成分槲皮素、β-谷甾醇与核心靶点均具有较好的结合活性。结论： 山楂-丹参与枳壳-柴胡既通过高介度值的共同靶点、信号通路及生物过程，又通过各自不同的特色靶点、通路及生物过程，治疗高脂血症，初步阐明高脂血症“同病异治”的科学内涵。 
[关键词]： 山楂-丹参；枳壳-柴胡；高脂血症；同病异治；网络药理学“同病异治”即据辨病之病位、病因、病机、病性不同，治法有异，为中医辨证论治精髓[1-2]。高脂血症在中医古籍中无正式命名，病理状态多以“血浊”、“痰浊”等概括[3]。中医认为血浊日久，化生痰浊、瘀血等[4]，其治法当以疏肝、健脾治其本，理气祛痰、活血化瘀治其标[5]。如活血化痰功效的山楂-丹参药对[6]，《日华子本草》中记载的具疏肝理气功效的枳壳-柴胡药对[7]，临床和现代药理研究已证实其对高脂血症的治疗作用[8-10]，但“同病异治”机理尚未阐明。
网络药理学从系统水平预测复方有效成分及疾病靶点[11]，近年来成为阐释中药复方“同病异治”机制的有力工具。如利用网络药理学有效的区分寒、热性方剂“同病异治”的不同生物效应[12]；预测逍遥散与开心散的组方差异，阐明抑郁症“同病异治”的作用机理[13]；分析茯苓杏仁甘草汤及橘枳姜汤干预冠心病靶点效应，通过成分、靶点及通路的相关分析，揭示“同病异治”的科学内涵[14]。
本研究采用网络药理学技术，从山楂-丹参和枳壳-柴胡抗高脂血症的活性成分和作用靶点、信号通路的角度，寻找药对治疗高脂血症的共同靶点及作用机制，有助于两药对“同病异治”科学内涵的诠释。
1.材料与方法
1.1 山楂-丹参药对与枳壳-柴胡药对活性成分筛选及潜在靶点预测
中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP, https://tcmspw.com/tcmsp.php）分别输入“丹参”、“枳壳”、“柴胡”，获取药材的活性成分。由于TCMSP没有山楂药名，故检索文献得山楂活性成分，获取CAS号，输入TCMSP数据库获相应活性成分。以口服生物利用度(OB≥30%)和类药性(drug-likeness，DL≥0.18)筛选出符合条件的化合物，检索文献进行活性成分补充。根据活性成分，获得相应靶点，使用Uniprot数据库(https://www.uniprot.org/)进行人类靶点校正。
1.2 高脂血症靶点筛选
在GeneCards（https://www.genecards.org/）、TTD (http://db.idrblab.net/ttd/)和Disgenet 数据库（http://www.disgenet.org）中以“Hyperlipidemia”为关键词进行检索，收集药理作用或高脂血症治疗靶点，取并集。分别与山楂-丹参和枳壳-柴胡活性成分靶点取交集，得山楂-丹参抗高脂血症靶点和枳壳-柴胡抗高脂血症靶点。为研究两药对抗高脂血症“同病异治”机理，取交集，为两药对抗高脂血症的共同靶点(SD-ZC-bd)。将山楂丹参抗高脂血症靶点去除SD-ZC-bd，得山楂-丹参抗高脂血症特异靶点（SD-tbd）。同理即得枳壳-柴胡抗高脂血症特异靶点（ZC-tbd）。
1.3 蛋白互作网络的构建及分析
根据上述筛选和预测结果，去除无对应靶点的化学成分及重复靶点。在String数据库（https://string-db.org）中构建如下网络：（1）山楂-丹参和枳壳-柴胡抗高脂血症共有靶点的蛋白-蛋白互作网络（PPI）；（2）山楂-丹参特有抗高脂血症PPI网络；（3）枳壳-柴胡特有抗高脂血症PPI网络。使用Cytoscape软件对PPI网络进行拓扑分析。
1.4 GO、KEGG分析
分别将SD-ZC-bd、SD-tbd、ZC-tbd导入生物学信息注释数据库 Metescape（http://metascape.org/） , 限定靶基因名称列表为“Homo sapiens”，进行GO基因本体与KEGG通路富集分析。通过共有与特有靶点的生物过程和通路分析，从生物学角度解释“同病异治”的科学内涵。
1.5 山楂-丹参和枳壳-柴胡抗高脂血症共有活性成分与抗高脂血症靶点对接
采用分子对接软件AutoDock，选取共有活性成分槲皮素（mol000098）和β-谷甾醇（mol000358）与KEGG通路分析结果中5个关键靶点蛋白（IL-6、TNF、PPARG、MAPK1、VEGFA）进行半柔性对接。将Mol2格式的活性成分处理为 PDBQT格式备用。靶点蛋白结构来自于RCSB蛋白数据库( http: / / www.rcsb.org)，蛋白代号(PDB ID)分别为1alu (IL-6)，1tnf (TNF)，7awc (PPARG)，1pme (MAPK1)，1cz8 (VEGFA)；采用Pymol 2.3 ( https: //pymol.org/2/) 软件抽取靶点蛋白的原有配体构象，保存为PDB的格式，用ADT对其进行去水分子和加氢加电荷处理，保存为PDBQT格式文件备用。利用Autodock分别对接上述活性成分和5个靶点，Pymol分析和观察化合物与蛋白对接结果。
2.结果
2.1山楂-丹参与枳壳-柴胡活性成分筛选及潜在靶点预测
根据OB、DL值筛选活性成分及靶点，山楂有11个活性成分，208个靶点[15-21]；丹参有57个活性成分，783个靶点；枳壳有8个活性成分，122个靶点[22,23]；柴胡有30个活性成分，392个靶点[24-33]。
2.2 山楂-丹参与枳壳-柴胡抗高脂血症共有靶点及特有靶点PPI图构建
String数据库的PPI蛋白网络互作关系分析表明，共有抗高脂血症靶点(SD-ZC-bd)有102个，山楂-丹参特有靶点（SD-tbd）16个，枳壳-柴胡特有靶点（ZC-tbd）20个，见图1。
                   
图1 山楂-丹参与枳壳-柴胡抗高脂血症靶点交集图
a. 两药对抗高脂血症共有靶点 b.山楂-丹参特有靶点 c. 枳壳-柴胡药特有靶点

图2 山楂-丹参与枳壳-柴胡抗高脂血症共有靶点PPI图
  
图3 药对抗高脂血症特有靶点PPI图 （a 山楂-丹参 b枳壳-柴胡）
SD-ZC-bd所对应活性成分为槲皮素、β-谷甾醇、芦丁等，根据基因拓扑值（表1）抗高脂血症的重要靶点为白介素6（IL6）、肿瘤坏死因子（TNF）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、 基质金属蛋白酶9（MMP9）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARG）、表皮生长因子受体（EGFR）、纤溶酶原（SERPINE1）、血栓调节蛋白（THBD）、细胞间黏附分子（ICAM）、一氧化氮合成酶2（NOS2）等（见图2）。
SD-tbd所对应的活性成分为原花青素、芹黄素、木犀草素、丹参酮IIA，紫丹参萜醚类物质，根据靶点基因拓扑值大小为胰岛素（INS）、双重特异分裂活性蛋白激酶1（MAP2K1）、白介素4（Interleukin-4，IL4）、内皮素1（EDN1）、葡糖6磷酸酶（G6PC）、内皮素1受体（EDNRA）等（见图3a）。
ZC-tbd所对应的活性成分为柚皮素、山奈酚，根据靶点基因拓扑值大小为脂连蛋白（ADIPOQ）、低密度脂蛋白受体（LDLR）、血管细胞黏附蛋白1（VCAM1）、甾醇O-酰基转移酶（SOAT1）、肝磷酸酯酶1（CES1）等（见图3b）。
表1  山楂-丹参与枳壳-柴胡抗高脂血症共有靶点基因拓扑值
基因    靶点    介度    连接度    紧密度
IL6    Interleukin-6    657.1251928    46    0.621794872
TNF    Tumor necrosis factor    552.9718004    46    0.610062893
VEGFA    Vascular endothelial growth factor A    404.4381505    41    0.584337349
MAPK1    Mitogen-activated protein kinase 1    390.0983948    41    0.598765432
MMP9    Matrix metalloproteinase-9    575.5511403    37    0.570588235
IL1B    Interleukin-1 beta    286.6257423    34    0.538888889
EGFR    Epidermal growth factor receptor    310.2332697    33    0.570588235
EGF    Pro-epidermal growth factor    319.2270501    32    0.567251462
CXCL8    Interleukin-8    78.60200785    30    0.538888889
MYC    Myc proto-oncogene protein    171.8278908    30    0.54494382
PTGS2    Prostaglandin G/H synthase 2    211.3781184    30    0.554285714
CCL2    C-C motif chemokine 2    96.27608084    29    0.54494382
IL10    Interleukin-10    119.1941766    28    0.541899441
ICAM1    Intercellular adhesion molecule 1    116.641607    28    0.535911602
FOS    Proto-oncogene c-Fos    645.5298    26    0.538889
MMP2    72 kDa type IV collagenase    135.952    26    0.530055
MAPK14
    Mitogen-activated protein kinase 14    47.72538    24    0.524324
PPARG    Peroxisome proliferator-activated receptor gamma    47.72538054    24    0.524324324
SERPINE1    Plasminogen activator inhibitor 1    233.5488    20    0.513228
NFKBIA    NF-kappa-B inhibitor alpha    31.61    16    0.4874
IL1A
    Interleukin-1 alpha    16.52696    15    0.453271
NOS2    Nitric oxide synthase, inducible    39.5979    14    0.485
F3    Tissue factor    48.35    11    0.4389
THBD    Thrombomodulin    15.03084    7    0.400826

2.3 KEGG通路分析
利用Metascape进行KEGG通路富集分析，构建成分-靶点-通路网络图。SD-ZC-bd富集的通路主要有流体剪切力和动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的AGE-RAGE、Toll样受体、TNF、MAPK等信号通路，见图4a。
SD-tbd富集的通路主要有PI3K-Akt、HIF-1信号通路，细胞自噬，胰岛素信号等，见图4b。
ZC-tbd主要涉及低密度脂蛋白及血浆脂蛋白清除、脂肪酸代谢等信号通路，见图4c。



图4 成分-靶点-通路网络图
a. 山楂-丹参药对与枳壳-柴胡药对 b. 山楂-丹参药对 c. 枳壳-柴胡药对

2.4 GO-BP分析



图5  生物过程（GO-BP）a 共有靶点 b 山楂-丹参特有靶点 c 枳壳-柴胡特有靶点
由图5可看出，SD-ZC-bd对应的生物过程主要包括脂多糖的反应，细胞对脂质的反应，细胞因子调节的代谢通路，活性氧代谢及神经递质生物合成过程等。SD-tbd的生物过程包括氧化应激的反应、蛋白质水解的正调控、细胞对胰岛素刺激的反应等。ZC-tbd的生物过程包括胆固醇转运，甾醇转运，低密度脂蛋白颗粒清除等。
2.5 两药对共有活性成分与核心靶点对接分析
利用AutoDock软件分别对槲皮素、β-谷甾醇两种活性成分分别与IL-6、TNF、PPARG、VEGFA、 MAPK1五个核心靶点进行分子对接。每种活性成分均能与五个靶点成功对接， 根据结合能选取最优构型， 对接能量结果见表2。由表2可看出，结合能都小于-0.4kcal/mol，说明槲皮素、β-谷甾醇和5个核心靶点均能进行自发对接。选取结合能最低的两个靶点TNF、PPARG和槲皮素、β-谷甾醇的最优构型进行相互作用分析（见图6）。经Pymol软件的可视化分析发现，β-谷甾醇可与TNF中的Lys-98和Glu-116形成氢键；与PPARG中的Ile-262、Glu-259形成氢键。槲皮素与TNF中的Ser-99、Gln-102等四个氨基酸残基形成氢键；槲皮素与PPARG中的Ser-201、Glu-207等五个氨基酸残基形成氢键。
表2  药对共有活性成分与核心靶点分子对接预测结合能（kcal/mol）
    IL-6    TNF    PPARG    VEGFA    MAPK1
槲皮素    -5.8    -6.92    -6.54    -4.63    -6.19
β-谷甾醇    -7.12    -10.8    -8.32    -5.72    -7.04

图6 药对活性成分与核心靶点分子对接模型
（红色：活性成分；绿色：核心靶点；蓝色：靶点对接氨基酸残基。a:槲皮素与TNF对接模型；b: β-谷甾醇与TNF对接模型；c: 槲皮素与PPARG对接模型；d: β-谷甾醇与PPARG对接模型）
3.讨论
本研究利用网络药理学数据平台，对山楂-丹参，枳壳-柴胡的活性成分及抗高脂血症靶点进行了比较研究，构建了两药对抗高脂血症的共有及特有靶点的PPI互作网络图、活性成分-靶点-通路网络图、靶点生物过程富集图，并对关键活性成分和靶点进行了分子对接。
两经典药对抗高脂血症共有活性成分为槲皮素、β-谷甾醇和芦丁，抗高脂血症的重要靶点为IL6、TNF、VEGFA、PPARG、MAPK1、MMP9、EGFR、SERPINE1、THBD、ICAM、NOS2等，涉及共有通路为流体剪切力和动脉粥样硬化通路、糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、Toll样受体、TNF、MAPK等信号通路，这些基本都已经被证实与高脂血症相关[34,35]。
研究报道槲皮素可显著降低小鼠血浆TC、TG水平，降低脂蛋白残粒刺激下IL-6的mRNA水平[36,37]，通过MAPK通路降低脂肪合成相关的因子与酶的表达，减少脂肪生成[38]。槲皮素调控PPARG对抗高脂饮食喂养的大鼠肥胖[39]，通过下调VEGFA和MMP9的蛋白表达水平，达到抑制血管再生的效果[40]。槲皮素可降低VEGF，IL-6等细胞因子的表达，减轻糖脂毒性介导的ROS产生，加速脂肪酸氧化，降低甘油三酯的聚集[41]。β-谷甾醇属于甾醇类物质，和TC有相似的骨架结构，可有效地降低血液TC和TG水平，减少脂肪酸合成相关基因表达，增加脂肪酸氧化，减少脂质合成[42]。甾醇类对肝中胆固醇的生物合成和摄取主要通过MMP9基因来实现[43]，谷甾醇显著降低血清炎症因子TNF-α和IL-6的水平，抑制与肥胖相关的慢性炎症进展[44]。芦丁改善PPARG的蛋白表达量[45]，降低血清和免疫细胞中的TG，TC水平，通过干预MMP9等基因，保护脂多糖介导的小鼠心脏损伤[46]。
两药对共有活性成分共有靶点对应的生物过程主要包括LPS反应，细胞对脂质的反应，细胞因子调节的代谢通路，活性氧代谢过程等。槲皮素提高活性氧代谢过程中的谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的水平来提升脂质的抗氧化能力[47]。槲皮素和β-谷甾醇抑制脂质的过氧化反应，阻碍高脂饮食诱导的大鼠高脂血症和肝毒性进程[48]。芦丁抑制LPS刺激巨噬细胞的产生，下调细胞因子、环氧合酶表达，来减轻炎症反应[49]。芦丁提高抗氧化酶SOD和过氧化氢酶CAT活性，提高氧化产物丙二醛和H2O2的水平，平衡心脏氧化和抗氧化系统，保护脂多糖导致的小鼠心脏损伤[46]和肝、肾等组织功能紊乱[50]。分子对接分析也表明，药对共有活性成分槲皮素和β-谷甾醇均可以和相关核心靶点蛋白结合，达到抗高脂血症的效果。
山楂-丹参药对活性成分原花青素、芹黄素、木犀草素、丹参酮IIA，紫丹参萜醚类物质特有抗高脂血症靶点为INS、IL4、EDN1、EDNRA、G6PC等；涉及PI3K-Akt、HIF-1、细胞自噬及胰岛素等信号通路；生物过程包括对氧化应激的反应、蛋白质水解的正调控、细胞对胰岛素刺激的反应等。
原花青素通过PI3K-Akt信号通路促内皮细胞NO释放，减轻大鼠血管压力[51]，可清除过量ROS，提升肝细胞抗氧化酶GPs/SOD 活性[52]，通过减轻氧化压力，抑制胰岛β-1细胞凋亡[53]。木犀草素可增加IL4水平，减少脂质过氧化物，增加抗氧化和抗炎活性[54]。芹黄素、木犀草素属于黄酮类物质，可抑制糖异生基因G6PC和脂肪生成基因乙酰CoA羟化酶的表达[55]。 芹黄素糖苷抑制肝脏中G6PC的mRNA水平，减少关键糖异生酶水平，阻止糖异生[56]。丹参酮IIA可阻止HIF-1信号通路介导的炎性和氧化压力[57]，提高内皮NO合成的表达，抑制内皮素EDN1，下调内皮素受体EDNRA表达，舒张血管，减轻血管壁压力，达到缓解高脂血症进程的作用[58]。
枳壳-柴胡药对活性成分柚皮素、山奈酚特有靶点为ADIPOQ、LDLR、VCAM1、CES1、SOAT1等，主要涉及低密度脂蛋白及血浆脂蛋白清除、脂肪酸代谢等信号通路，包括胆固醇转运，甾醇转运，低密度脂蛋白颗粒清除等。
柚皮素可降低血脂和肝中脂肪聚集，达到抗高脂血症、抗糖尿病和抗炎的作用[59]，提高脂肪细胞中脂连蛋白ADIPOQ的表达和胰岛素敏感，抑制脂肪生成[60]，作用于LDLR调控脂肪酸合成及胆固醇摄取[61]。山奈酚显著降低血浆和肝组织中胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白含量，结合游离胆固醇并转运到肝脏降解[62]，诱导LDLR基因的表达，增加低密度脂蛋白的清除[63]，提高脂肪酸氧化代谢信号通路，抑制脂肪细胞的脂质聚集[64]。
综上所述，山楂-丹参药对与枳壳-柴胡药对在抗高脂血症方面的靶点既有相同，又有不同。通过对共有成分槲皮素、β-谷甾醇和芦丁的共有靶点（IL6，TNF，VEGF、PPARG、MAPK）及其所在的脂质、活性氧等生物过程和剪切力与动脉粥样硬化、糖尿病中的age-rage等信号通路的分析，阐明两药对抗高脂血症的“同病异治”机理，通过对两药对各自特异性靶点、通路、生物过程抗高脂血症的分析，进一步补充了不同药对各自抗高脂血症的特色，上述预测靶点、通路、生物过程与已知文献报道的药物作用机理相吻合。本研究为浩瀚的中药复方“同病异治”的药理研究提供了新思路。

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