摘  要  目的  探讨1例PCI术后患者并发缺血性脑卒中的抗栓策略。方法  查阅国内外文献及相关指南推荐，分析1例PCI术后并发缺血性脑卒中患者的抗栓治疗，探究抗栓方案的合理性。结果  不同的抗栓方案在冠心病与缺血性卒中患者的治疗意见不一致。结论  PCI术后患者并发缺血性脑卒中的抗栓治疗，应充分权衡缺血和出血风险，制定个体会抗栓方案以保证患者用药的安全性和有效性。
关键词：PCI术；缺血性脑卒中；抗栓策略；药学服务
按照指南推荐[1-2]，急性冠脉综合征（ACS）和药物洗脱支架植入（PCI）如无禁忌症应常规双联抗血小板（DAPT）12个月，缺血性脑卒中DAPT治疗应短期且仅适用于具有一定指征的患者。ACS和缺血性脑卒中的病变部位不同、疾病状态及演变过程有差异，采取的具体措施有所不同，甚至在少数情况下，抗栓治疗方面可能互相矛盾。目前，针对ACS患者PCI术后早期同时合并缺血性脑卒中的患者，如何选择抗栓治疗没有指南明确推荐和专家共识建议。本文通过探讨1例ACS患者PCI术后1月余并发缺血性脑卒中患者的抗栓策略，分析临床药师如何根据患者的情况，评估缺血风险及出血风险，查找循证医学证据，确定最佳抗栓方案，并提出合理建议。
1病例摘要
1.1基本信息
患者，男，55岁，身高166cm，体重60kg，BMI 21.77kg/m2。2021年5月24日因“胸闷气促2月余，头晕1月”入院。患者3.5日开始出现活动后气促伴胸闷。4.7日心脏彩超：左室下壁、后壁搏动幅度减弱，考虑心梗可能；心电图：III、aVF、V1-V3导联异常Q波，ST-T改变；cTnT0.035ng/ml；诊断为非ST段抬高型心梗（NSTEMI）。4.9日行冠脉造影+冠脉支架植入术。术中见前降支近段弥漫病变，最狭窄处95%，远端狭窄90%，第一对角支中段弥漫性病变，最重处狭窄90%；回旋支近端自OM发出处闭塞，OM近段次全闭塞；右冠状动脉全程弥漫病变，近段狭窄40%，中远端狭窄85%，分叉前狭窄70%，左室后支弥漫性狭窄，最重处达90%，后降支全程弥漫性狭窄，最重处90%，于前降支近段植入1枚支架（雷帕霉素药物涂层）。患者诉出院后，逐渐出现头晕，四肢乏力。5.13日外院就诊，查头部CT：双侧外侧裂池大脑纵裂池及小脑幕增宽呈高密度，脑白质变性，第三脑室扩张。诊断为脑卒中（缺血性）。患者高血压30年余，血压最高达180/120mmHg，自述血压控制在150-160/80-90mmHg；糖尿病10年余；1月前诊断为下肢动脉硬化闭塞症；吸烟史20余年，10支/天，已戒烟5年；无饮酒史。自PCI术后以来患者规律用药，用药方案为阿司匹林100mg qd、氯吡格雷75mg qd、美托洛尔47.5mg qd、培哚普利4mg qd、氨氯地平5mg qd、瑞舒伐他汀10mg qd、依折麦布10mg qd、恩格列净10mg qd、利格列汀5mg qd。入院查体：说话含糊，右侧肢体无力，双侧跟膝胫试验欠稳准。5.24日查LDL-C 1.66mmol/L，HbA1c 9.1%，NT-proBNP 1004pg/mL；hsTNT 0.028ng/mL，WBC 5.94x109/L，HGB 135g/L，PLT 280x109/L，Cr 140umol/L(eGFR 48.7ml/min），心电图III、aVF异常Q波；ST-T改变。入院诊断为1.冠状动脉粥样硬化性心脏病（PCI术后）；2.高血压3级（很高危）；3.脑卒中（缺血性）；4.高脂血症；5.糖尿病伴有肾的并发症慢性肾脏病3期；6.下肢动脉硬化闭塞症。
1.2治疗经过
入院后继续给予阿司匹林100mg qd、氯吡格雷75mg qd。调整降糖方案为利格列汀5mg qd、恩格列净10mg qd、二甲双胍0.5g tid，住院期间空腹血糖控制在5.3-6.3mmol/L，餐后2小时血糖控制在6.6-8.3mmol/L；调整降酯方案为瑞舒伐他汀20mg qd，依折麦布10mg qd；调整降压方案为美托洛尔47.5mg qd、替米沙坦40mg qd、氨氯地平5mg qd，入院第4天动态血压监测：24h平均血压为165/88mmHg，白天平均血压164/89mmHg，晚上平均血压170/88mmHg，晚上血压下降率-3.7%，反勺型，晨峰血压正常。加用螺内酯20mgqd，吲达帕胺2.5mg qd，血压控制在129-135/84-92mmHg；入院第7天头颅MRI：1.脑动脉硬化；左侧双半球型大脑前动脉；双侧颈内动脉C4-C7段斑块形成，官腔轻-中度狭窄，右侧为著；双侧大脑中动脉M1段轻-中度狭窄；2.右侧椎动脉V4段局部显影浅淡；左侧椎动脉V4段，双侧大脑后动脉全程显影浅淡，考虑重度狭窄或闭塞；3.右侧桥臂、桥脑、左侧小脑半球异常信号，考虑为亚急性脑梗塞。心脏彩超：符合冠心病下壁心肌梗塞；左房稍增大；室间隔增厚；EF60.9%。下肢动脉彩超：1.双下肢动脉内-中膜不均匀增厚伴斑块（多发）；2.右侧下肢动脉血流速度减低，呈低搏动改变，提示近端重度狭窄可能。颈动脉、椎动脉彩超：1.双侧颈动脉内-中膜不均匀增厚伴斑块（多发）；2.右侧颈动脉球部狭窄（50-69%）；3.左侧椎动脉呈低速高阻抗型改变；考虑远段闭塞或重度狭窄可能。入院后第9天患者仍有头晕症状，血压偶尔偏低，调整降压方案为氯沙坦钾100mg qd、氨氯地平5mg qd、美托洛尔47.5mg qd，停用吲达帕胺、螺内酯，血压控制在132-135/82-86mmHg；临床药师建议完善阿司匹林及氯吡格雷代谢酶的基因型检测。阿司匹林基因检测结果：PEAR1为野生型，GP1BA为野生型，LTC4S杂合突变；氯吡格雷基因检测结果：CYP2C19*3杂合突变，*2、*17为野生型，转运体ABCB1为CC纯合型。临床药师建议可继续阿司匹林100mgqd和氯吡格雷75mgqd治疗，密切监测栓塞和出血相关症状，DAPT最好坚持1年。入院第14天转神经内科治疗，NIHSS评分4分，吞咽功能评分2分，发病前MRS评分4分，ESSEN评分6分，调整抗栓方案为阿司匹林100mg qd联合西洛他唑100mg bid。入院后第19天行脑血管造影+支架植入术（右侧椎动脉开口SD支架1枚、右侧颈内动脉窦部PROTEGERX开环支架1枚）。临床药师建议尽早换为阿司匹林联合氯吡格雷治疗。医生采纳，待1月后换为阿司匹林联合氯吡格雷治疗，并择期行PCI术。
2讨论
2.1患者PCI术后1月余并发缺血性脑卒中的可能原因分析
2.1.1ASCVD危险因素管理情况
动脉粥样硬化是心脑血管疾病共同的病理基础。ASCVD危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等疾病及吸烟、肥胖等不良生活习惯，均可导致动脉粥样硬化的发生或加重[3]。本例患者心脑及外周血管均存在不同程度的狭窄病变，有高血压，糖尿病，高脂血症等基础疾病，1月前诊断为NSTEMI，为ASCVD极高危患者。在PCI术后规律DAPT二级预防的情况下，患者目前血压未控制在目标值＜130/80mmHg；糖化血红蛋白未控制在目标范围＜7.0-7.5%；LDL-C未控制在目标范围1.4mmol/L以下。患者PCI术后1月余并发缺血性脑卒中，与ASCVD危险因素管理不佳相关性大。入院后给予调整降压、降糖方案，强化降酯治疗。临床药师积极做好用药教育，教育患者规律用药，加强ASCVD危险因素的自我监测及预防。
2.1.2抗血小板药物相关因素
由于个体差异，不同人群对抗血小板药物的反应性不同，若药物基因代谢的位点发生杂合或纯合突变可能引起药物反应性降低，即发生阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗。从而引起药效下降，抗血小板聚集不充分，导致缺血性事件发生[4-5]。针对该患者筛选有无阿司匹林和/或氯吡格雷抵抗，有助于医生在临床上及时进行相应处理措施的选择，从而获得更为理想的治疗效果，对患者的生存率及生活质量均具有重要作用。临床药师建议完善阿司匹林及氯吡格雷代谢酶的基因型检测，基因检测结果提示本例患者抗血小板药物反应性稍弱。
2.2患者PCI术后并发缺血性脑卒中抗栓治疗方案探讨
2.2.1患者缺血风险及出血风险评估
在决定抗栓策略前，应充分权衡缺血和出血风险，以利于正确选择治疗策略，使患者获益最大化。
本例患者冠心病PCI术后风险评估：根据2020年ESC发布的NSTE-ACS，评估PCI患者血栓事件风险的临床因素[6]，本例患者糖尿病、三支弥漫性病变、CKD 3期，提示高缺血风险。按照ARC-HBR定义的PCI高出血风险标准，本例患者NISSH4分未达到主要标准（6个月内的NISSH≥5分的中重度缺血性脑卒中），符合2项次要标准，分别是：任何时间发生的缺血性脑卒中，中度慢性肾病（eGFR 30-59ml/min），为高出血风险患者。
本例患者缺血性脑卒中风险评估：ESSEN量表≥3分为卒中复发高危患者，ESSEN评分越高，缺血性脑卒中复发和复合心血管事件发生率越高，本例患者ESSEN评分6分，提示高缺血风险。缺血性脑卒中出血风险预测模型S2TOP-BLEED评分[7]可预测缺血性脑卒中后抗血小板药物服用相关严重出血风险，低分险0-10分，中风险11-15分，高风险≥16分。根据评分该患者男性2分，DAPT治疗5分，MRS评分计2分，高血压1分，BMI计1分，年龄4分，亚洲人1分，糖尿病1分，总积分17分，3年内出血风险为高风险。
2.2.2患者抗血小板方案选择单抗还是双抗探讨
根据目前最新卒中指南，对于无禁忌证缺血性脑卒中患者，应尽早口服阿司匹林单抗治疗。对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3分），在发病24h内应尽早启动阿司匹林联合氯吡格雷DAPT治疗并维持21d，有益于降低发病90d内的卒中复发风险，且不增加任何出血风险。在一项比较单抗和DAPT对急性（发病时间24小时以内）、中度（NIHSS评分4-15分）缺血性脑卒中患者的安全性与有效性的回顾性研究中[8]，结果显示阿司匹林联合氯吡给雷DAPT治疗较阿司匹林单抗治疗并不能降低主要终点事件（3个月内各型卒中、心肌梗死和全因死亡的复合事件）。该研究没有进行安全性评估，仅评估出血性卒中发生率，DAPT组出血性卒中绝对值略高一点，但没有达到统计学差异。MATCH[9]研究比较了在3个月之内发生了缺血性脑卒中的患者阿司匹林单抗及阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗，随访时间18个月的安全性及有效性。结果显示DAPT治疗较单抗治疗无优势，且主要出血事件增加了三倍。本例患者缺血性脑卒中（NISSH4分），上述循证证据均提示患者急性期及长期DAPT获益不优于单抗，但是DAPT并不是禁忌症。大量临床研究证实，在ACS和/或PCI的人群中应用DAPT治疗较阿司匹林单抗治疗可减少缺血事件，如心血管梗死，缺血性脑卒中，支架内血栓等。指南推荐，ACS和/或PCI术后如无禁忌症应常规DAPT。PCI药物支架术后DAPT至少6个月，本例患者ACS合并缺血性脑卒，缺血风险及出血风险高危，患者多支病变，还需择期PCI，DAPT需要1年。
2.2.3患者抗血小板方案药物选择探讨
在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y12受体抑制剂的DAPT是预防冠心病患者心脏及全身缺血事件的基石。替格瑞洛与氯吡格雷相比作用更强，起效更快，疗效不受CYP2C19基因多态性的影响。基于PLATO研究替格瑞洛目前已成指南推荐的ACS首选P2Y12拮抗剂。
SOCRATES[10]研究纳入急性缺血性脑卒中（NIHSS评分≤5）患者，比较替格瑞洛与阿司匹林治疗在急性脑缺血患者中预防90天内主要血管事件的有效性，研究结果，疗效方面替格瑞洛组与阿司匹林组主要复合终点事件发生率无明显差异，未达到统计学差异。次要终点替格瑞洛组缺血性脑卒中发生率显著低于阿司匹林组。安全性方面替格瑞洛单药治疗与阿司匹林单药治疗两组间主要出血事件无显著差异。基于SOCARTES研究，2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐：替格瑞洛的安全性与阿司匹林相似，可考虑作为有使用阿司匹林禁忌证的替代药物（III级推荐，基于B级证据）。
PRINCE[11]研究是一项在轻型卒中（NIHSS评分≤3）患者中比较阿司匹林联合替格瑞洛治疗与阿司匹林联合氯吡格雷治疗的疗效与安全性研究，结果显示，与联合阿司匹林及氯吡格雷相比，阿司匹林联合替格瑞洛治疗在90天时降低了残余血小板高反应性（HOPR）的患者比例；实验组比对照组卒中、复合血管事件发生率有降低的趋势，但未达到统计学差异。携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中，实验组90天HOPR患者比例明显低于对照组。
THALES[12]研究纳入24小时内的缺血性脑卒中（NIHSS≤5）的患者，比较替格瑞洛联合阿司匹林治疗与阿司匹林单药治疗的疗效和安全性。结果显示与阿司匹林单药治疗组相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的30天内卒中复发或死亡的复合事件显著降低；次要终点替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的缺血性脑卒中发生率显著低于阿司匹林单药治疗组。替格瑞洛联合阿司匹林治疗比阿司匹林单药治疗的严重出血风险高。基于THALES研究，2021年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐近期（24小时内）轻-中度卒中（NIHSS评分≤5）患者，阿司匹林联合替格瑞洛进行30天的双抗治疗可能降低30天内卒中复发风险，但也可能增加严重出血事件如颅内出血的风险（2b级推荐）。
结合以上循证证据，替格瑞洛在缺血性脑卒中急性期治疗是可以选用的，本例患者在阿司匹林联合氯吡格雷规范DAPT的情况下再次出现缺血性事件，CYP2C19基因型为中间代谢，有使用替格瑞洛的指征，但患者目前出血风险高危，故暂不考虑将氯吡格雷升阶为替格瑞洛。在心内科治疗期间临床药师建议可继续阿司匹林100mg qd和氯吡格雷75mg qd治疗，密切监测栓塞和出血相关症状。
西洛他唑是磷酸二酯酶3的选择性抑制剂，能够增加细胞内cAMP的活性，从而抑制血小板抑制。在2019年发表的一项探讨西洛他唑单药和联合治疗（西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷）与传统的单一抗血小板治疗（主要是阿司匹林）相比在缺血性卒中二级预防中的有效性和安全性的meta分析中[13]，共纳入了10项研究，在卒中复发、缺血性脑卒中和复合结局的相对风险等方面，西洛他唑单药以及西洛他唑联合治疗都明显低于传统的单联抗血小板治疗（主要是阿司匹林）。这三项结局的间接比较，显示西洛他唑联合治疗（西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷）更优。
在预防PCI术后血栓形成及再狭窄方面，西洛他唑研究较少。仅有一项研究显示，应用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑三联抗血小板治疗，与阿司匹林和氯吡格雷DAPT治疗相比，可显著降低PCI术后患者近期死亡和主要不良心血管事件发生率，而无严重出血等副作用，两组轻微出血率亦无明显差异[14]。
基于以上循证证据西洛他唑联合阿司匹林的DAPT方案可用于缺血性脑卒中，但在PCI术后的使用缺乏循证医学证据，临床药师建议神经内科医师尽早将DAPT方案换为阿司匹林联合氯吡格雷临床获益更明确。
2.2.4患者抗血小板方案疗程探讨
鉴于冠心病合并缺血性脑卒中，DAPT治疗会导致出血风险增加，因此，目前在缺乏证据情况下，借鉴出血高危冠心病患者口服DAPT治疗指南是可取的[15]。根据PRECISE-DAPT评分，对于PRECISE-DAPT评分≥25分的患者，建议选择3-6个月的DAPT以降低出血风险，而评分＜25分的患者，建议选择标准或延长的DAPT（12-24个月）疗程，该建议不增加出血风险且明显降低了复合终点事件（定义为支架血栓形成、卒中、靶血管血运重建）。本例患者年龄53岁，血红蛋白133g/L，白细胞 6.28x109/L，肌酐清除率45.58ml/min，无自发性出血史，计算PRECISE-DAPT评分＜25分，临床药师建议DAPT用至PCI术后1年获益更大。
3 小结与体会
本例患者是1名PCI术后1月余规律DAPT并发缺血性脑卒中的患者。药师在治疗过程中积极提供药学服务，参与临床药物治疗，协助医生确定最佳抗栓方案，并提出合理建议。由于不同的抗血小板药物在ACS及缺血性脑卒中的临床使用疗效不一致，此外，目前国内外关于不同抗栓方案在缺血性脑卒中及ACS患者PCI术后的研究中仍不充分，且指南推荐意见不完全一致。这就要求临床药师针对患者的情况，充分评估缺血风险及出血风险，明确每种疾病的发展趋势和生命危害程度，分清主次，依据最新的循证医学证据，制定个体会抗栓方案以保证患者用药的安全性和有效性。


参考文献
[1]Sousa-Uva M, Neumann FJ, Ahlsson A, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur J Cardiothorac Surg. 2019 Jan 1;55(1):4-90.
[2]Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7):e364-e467.
[3]Song P, Xia W, Zhu Y, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis and carotid plaque in Chinese adults: A systematic review and meta-regression analysis. Atherosclerosis. 2018 Sep;276:67-73.
[4]Zhao J, Chen F, Lu L, et al. Effect of 106PEAR1 and 168PTGS1 genetic polymorphisms on recurrent ischemic stroke in Chinese patient. Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(29):e16457.
[5]张园园, 侯群. 中国人群中CYP2C19基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗相关性的meta分析[J]. 浙江临床医学, 2019, 21(11):1558-1561.
[6]Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. Consensus and update on the definition of on‑treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding[J]. J Am CollCardiol, 2013, 62(24): 2261‑2273.
[7]Hilkens NA, Algra A, Diener HC, et al. Predicting major bleeding in patients with noncardioembolic stroke on antiplatelets: S2TOP-BLEED. Neurology. 2017 Aug 29:89(9):936-943.
[8]Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7.
[9]Kim JT, Park MS, Choi KH, et al. Comparative Effectiveness of Dual Antiplatelet Therapy With Aspirin and Clopidogrel Versus Aspirin Monotherapy in Acute, Nonminor Stroke: A Nationwide, Multicenter Registry-Based Study. Stroke. 2019 Nov;50(11):3147-3155.
[10]Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016; 375(1): 35-43.
[11]Wang Y, Chen W, Lin Y,et al. Ticagrelor plus aspirin versus clopidogrel plus aspirin for platelet reactivity in patients with minor stroke or transient ischaemic attack: open label, blinded endpoint, randomised controlled phase II trial. BMJ. 2019;365:l2211.
[12]Amarenco P, Denison H, Evans SR, et al. Ticagrelor Added to Aspirin in Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in Prevention of Disabling Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;78(2):1-9.
[13]Kim SM, Jung JM, Kim BJ, et al. Cilostazol Mono and Combination Treatments in Ischemic Stroke: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2019 Dec:50(12):3503-3511.
[14]Jang JS, Jin HY, Seo JS, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials appraising the efficacy and safety of cilostazol after coronary artery stent implantation. Cardiology. 2012;122(3):133-43.
[15]杨升华, 高峰, 曹勇, 等. 冠心病合并脑血管疾病的治疗进展[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2019, 11(03):8-13.