摘 要：阿尔茨海默病是近年来广泛存在并逐步在临床上被认知的一种疾病，对于该疾病的病理机制的研究也在不断进展，目前临床迫切需要更好的诊断和相对有效的临床治疗方法。阿尔茨海默病的病理改变主要包括老年斑的形成，神经原纤维缠结和突触缺失和神经退行性改变，根据对这项疾病机制的研究，目前临床的主要治疗方法包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂，非胆碱酯酶抑制剂疗法和中医中药疗法。本文对阿尔茨海默病的临床治疗药物进行综述，以期进一步探讨该病的病理机制和新的治疗方法。

　　关键词：阿尔茨海默病;治疗机制;进展

　　1 背景

　　阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又称老年性痴呆，是最常见的痴呆类型。 AD是一种具有年龄相关性的以进性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性变的疾病[1、2]。。阿尔茨海默病的病理改变主要包括老年斑的形成，神经原纤维缠结和突触缺失和神经退行性改变。AD病人因其治疗给自身家庭及全社会带来的重大负担，已成为引起关注的健康和社会问题，引起越来越多的医学界和全社会的关注 。本文对AD目前临床治疗机制及进展作一简要综述，以提高对该病的认识。

　　2.治疗的机制

　　阿尔茨海默病的治疗药物临床上主要有以下两类：调节乙酰胆碱防止突触缺失来治疗阿尔茨海默病和调节谷氨减缓神经退化过程的两类药物，除此之外还有其他未进入临床应用阶段的药物。 2.1调节乙酰胆碱 (acetylcholine，Ach)现行对于治疗阿尔茨海默病美国食品药品管理局(Food and Drug ministration)FDA批准了五种药物。主要作用在于缓解症状，而对疾病的进程和没有明显的改善。这些治疗是以神经传递素为基础的靶点。AChEIs(乙酰胆碱酯酶的抑制剂)能阻止进程性减少的乙酰胆碱水平恶化。AChEIs在阿尔茨海默病的整个进程中都是有效的[3]。 2.2谷氨酸受体阻断剂这类药物是除AchEIs唯一被批准的一类药物，它可阻止过量的神经递质谷氨酸的传递造成的兴奋性毒性，从而起到保护神经元的作用 [4]。 2.3烟碱受体激动剂 Ach(乙酰胆碱)的NNRS(经烟碱受体)在阿尔茨海默病患者的大脑中降低了，这个降低与认知缺陷相关联。大多数NNR激动剂是穿过血一脑屏障(BBB)的[5] 。NNR激动剂已被证明在少数控制组的正常志愿者和阿尔茨海默病患者中能改善认知能力。对动物模型的研究表明这些因素在提高认知表现上AChEI治疗具有同样的效用。更好的控制NNR的临床试验使我们了解它们在阿尔茨海默病的安全性和有效性。目前还没有以NNRs为靶点的药物被批准[6] 。 2.4 GABA/γ—氨基丁酸受体的激动与拮抗因为AD中提供兴奋性神经递素的神经细胞丢失，像GABA神经递素这样的抑制系统,可能在还未检测到的情况下就导致认知障碍[7]。与兴奋性神经元或者神经递素水平和GABAA和GABAB受体在AD中减少了比较起来,γ-氨基丁酸能的神经细胞在AD病理中是否只受到很少的影响仍存在争议。 2.5血清素激活的调制在l4种不同血清素(5-羟基色胺 (5-HT))受体亚型中，有几种，包括5-HTIA，5-HT4和5-HT6在AD患者的大脑的学习和记忆有关的区域表达明显下降。血清素受体(5-HTRs)水平在其他的疾病中也可能改变，这进一步表明这些是对AD的认知障碍的受体。 2.6组胺H3受体拮抗H3作为突触前自身受体和突触后异身受体并调节组胺功能，也释放大量的神经递素。H3受体的拮抗剂和反激动剂会升高神经递素Ach，多巴胺，去甲肾上腺素和5-HT(5-羟基色胺)的水平【8】。H3受体在大脑外围的表达是受限的，和在大脑中的表达相关联。与其他受体系统不同的是H3受体水平在阿尔茨海默病恶化的进程中保持不变。 2.7磷酸二酯酶抑制作用突触功能的增强可能为阿尔茨海默病症状治疗提供靶点。CREB(环腺苷酸受体分子依赖蛋白)是对于记忆的一个很重要的转录因子，并在改变了突触功能的阿尔茨海默病模型中会下调。在阿尔茨海默病的转基因动物模型中【9】，PDE(磷酸二酯酶)的抑制作用会增强cGMP的升高，cGMP的升高又增强CREB的通路从而恢复突触长期电位。

　　3临床上的治疗药物 3.1氨基吡啶类 他克林(tacrine)—四氢氨基吡啶(tacrine)是一种中枢神经系统内有活性的氨基吡啶，该药是第1个被FDA批准上市的用来治疗轻度中度阿尔茨海默病的药物，是不具有选择性的乙酰胆碱酯酶的抑制剂 (inhibitor of acety1cholinesterase AChEI)，具有高度脂溶性，极易通过血一脑屏障 (BBB)，但毒副作用高 (肝毒性高)，耐受性差[10] 。 3.2卡巴拉汀(rivastigmine)又称利斯的明，商品名为艾斯能，本品属氨基甲酸类衍生物。2000年通过FDA批准，用于治疗阿尔茨海默病。该药没有肝毒性，并且具有选择性的作用于脑部的非竞争性乙酰胆碱酯酶(AChE)，它可以选择性地抑制中枢胆碱酯酶 (ChE)，对大脑皮质和海马神经元的胆碱酯酶 (ChE)的作用比对大脑的其他部位要强，使大脑皮质和海马神经元的乙酰胆碱(ACh)浓度升高，该药与血浆蛋白不结合，受肝微粒细胞影响很小，更适宜治疗同时患多种疾病的中老年人[11]。 3.3哌啶类 临床实验显示，多奈哌齐易通过BBB，并且具有较高选择性，对中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)具有可逆性抑制作用，对胆碱酯酶 (ChE)的抑制作用具有很强的选择性，几乎不引起不良反应，并且无肝毒性，目前是国内外应用最广泛的乙酰胆碱酯酶的抑制剂(AChEI)[12]。 3.4加兰他敏(GaIantamine)是一种菲类生物碱(类似可待因)。最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生物碱。其为第二代乙酰胆碱酯酶的抑制剂 (inhibitor of acety1cholinesteraseAChEI)，具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制乙酰胆碱酯酶(ACHE)，提高脑中乙酰胆碱 (ACh)水平，延缓大脑细胞功能减退的进程(大脑细胞凋亡的过程)，可明显改善轻度中度阿尔茨海默病人的认知能力和维持日常生活的能力。 3.5石杉碱甲(Huperzine A) 本品是从中药千层塔(huperziserrata)中分离出的一种生物碱，是具有强效可逆性胆碱酯酶抑制药，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能，具有良好效果。石杉碱甲具有高效可逆性的竞争性乙酰胆碱酯酶的抑制剂 (inhibitor of acetylcholinesterase AChEI)，易通过血一脑屏障(BBB)，明显提高大脑内的额叶、颞叶、海马乙 酰胆碱(ACh)含量，可明显改善轻度中度阿尔茨海默病(AD)患者认知功能、行为能力和心境障碍、日常生活能力和总体功能。 3.6临床上常用的抗胆碱药物毒扁豆碱(physostigmine)，属于氨基甲酸芳香酯类，提取于非洲的毒扁豆，临床上第1代抗胆碱酯酶药(ChEI)，曾在眼科使用多年，主要治疗青光眼。美曲膦酯(metrifonate)为有机磷的化合物，对轻度中度阿尔茨海默病均有效，其本身并不是乙酰胆碱酯酶的抑制剂 (AChEI)，但在体内能降解为可抑制脑内乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性物质，美曲膦酯具有缓慢释放活性物质的特点，且作用时间长[13,14] 3.7其他类别的被批准的药物一美金刚(memantine)谷氨酸受体阻断剂：美金刚(memantine)可以抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的谷氨酸生理性释放[15]，从而改善中度至重度阿尔茨海默病的认知能力[16] 。

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