肠道微生物组是人体“第二基因组”，其编码的基因及产物在人体生长、发育，免疫、代谢稳态维持过程中发挥重要作用。肠道微生物数量巨大，物种多样性丰富，包括有益菌和有害菌。如何快速准确的找到肠道菌群中参与人体调节的关键“先生”并阐明其作用机制，是肠道微生物组研究的前沿科学问题。中国科学院微生物所研究员刘宏伟、刘双江团队提出挖掘关键、核心肠道微生物的新策略，采用益生元、难吸收药物等外源分子（Outside disturbance factors）干预机体，扰动肠道菌群结构和组成，寻找丰度显著变化OTU，将其定义为内在效应菌（Inside effectors），进一步阐明效应菌功能和机制（图1）。

　　前期研究中发现灵芝来源的小分子通过靶向调节肠道菌群的组成、结构，重建健康肠道菌群，发挥减肥、降糖、降脂作用（J. Med. Chem.,2018）。通过培养组比较给药前后小鼠肠道微生物组变化，获得一株给药后显著增加的肠道狄氏副拟杆菌（Nat. Commun.2020）。口服狄氏副拟杆菌显示良好的减肥、降糖、降脂作用。作用机制研究表明：该菌将初级胆酸转化为熊去氧胆酸、石胆酸等次级胆酸，激活次级胆酸介导的肠肝轴途径，发挥降脂作用；通过合成琥珀酸促进肠道糖新生途径，激活肠脑轴通路，发挥减肥和降糖作用（Cell Rep.2019，图2）。

　　团队利用fa/fa大鼠作为脂肪肝动物模型，研究了口服难吸收灵芝杂萜抗非酒精性脂肪肝作用。灵芝杂萜抑制肝脏脂肪从头合成、促进脂肪酸氧化和低密度脂蛋白运输，抗脂肪肝作用明显。16S测序表明化合物显著富集了具有产叶酸能力的拟杆菌（Bacteroides.spp）和产丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析显示叶酸（维生素B9）合成及其调控的一碳代谢通路显著增强。通过对B.thetaiotaomicron, B.acidifaciens, B.dorei,and B.uniformi基因组分析发现这四种显著富集的拟杆菌含有完整的叶酸合成途径，但缺失叶酸合成前体pABA的aroD基因。体外添加pABA证实它们可以高效合成叶酸。肠道菌群来源叶酸已经被证实是低碳饮食改善脂肪肝的重要机制（Cell Metab.，2018, 559），但参与叶酸-肝脏通路调节的肠道微生物还缺乏研究。选取化合物干预后增加最显著的解木糖拟杆菌（B.xylanisolvens）深入研究，口服解木糖拟杆菌BX显著增加肝脏、血液中叶酸含量，提高叶酸调控的一碳代谢，显示良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除叶酸生物合成途径folP基因，获得叶酸合成缺陷株BXΔfolP。体内小鼠实验显示BXΔfolP无抗脂肪肝作用（图3）。该研究证明了肠道拟杆菌-叶酸-肝脏途径在治疗脂肪肝等代谢疾病方面的巨大潜力。研究团队利用人体肠道来源的解木糖拟杆菌研制了酸奶产品（图3）。

　　以上研究成果以Activation of a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholic fatty liver disease为题，在线发表在Cell Reports上。微生物所副研究员乔姗姗、宝丽，博士汪锴为该论文共同第一作者，刘宏伟、刘双江为论文共同通讯作者。

图1.挖掘关键、核心肠道微生物的新策略

图2.小鼠肠道微生物库及狄氏副拟杆菌降脂、降糖机制

图3.解木糖拟杆菌降低脂肪肝作用与叶酸依赖的作用机制